Hjernens aktivitet styrer alle kroppens funksjoner og er grunnlaget
for våre følelser og tanker. Denne aktiviteten er grunnlagt på kjemiske
og elektrofysiologiske prosesser som blant annet gjør at signaler
kan sendes fra hodet til muskler i bena på under et sekund.


De to japanske forskerne Takeshi Sakurai og Michihiro Mieda kom
nylig med en oversiktsartikkel som sammenfatter den nevrofysiologiske
og nevrokjemiske kunnskapen om hjernepeptidet hypokretin/
orexin. Artikkelen gir et nærmere innblikk i hvilke mekanismer som
berøres når hypokretin/orexinproduserende celler tapes, slik som situasjonen
er ved narkolepsi.
 

Noen få tusen av flere milliarder hjerneceller

Både symptomer på narkolepsi med katapleksi og kunnskapen om de
nevrokjemiske prosessene som ligger til grunn for sykdommen viser
at signalstoffet hypokretin/orexin er svært viktig for regulering
av søvn og våkenhet. Hypokretin/orexin-nevronene ligger sentralt i
hjernen på hver side av den 3. hjerneventrikkel (væskefylt hulrom) i
et område som kalles hypothalamus, og utgjør kun noen tusen blant
de flere milliarder hjerneceller som finnes totalt i sentralnervesystemet.
Disse nevronene mottar signaler fra et omfattende nettverk
i hjernen som regulerer viktige funksjoner som åndedrett, blodsirkulasjon,
følelser, læring og hukommelse, og de stimulerer sentre i
hjernestammen som regulerer våkenhet.

Det er en utfordring å forstå hvordan dette systemet virker.
De fleste pasienter med narkolepsi har lave konsentrasjoner av 
hypokretin/orexin, i ryggmargsvæsken (spinalvæsken).
 

Narkolepsi har havnet i medienes søkelys det siste året etter at økt
forekomst av denne tilstanden er blitt rapportert hos barn og unge
som har tatt svineinfluensavaksinen. Den cellegruppen i hypothalamus
som produserer hypokretin/orexin, inngår blant annet i mekanismene
som regulerer søvn og våkenhet. Vår kunnskap om disse
stoffene har en forholdsvis kort historie. De ble først identifisert av
en forskergruppe i San Diego, hvor professor Kaare M. Gautvik som
i dag arbeider ved Avdeling for biokjemi ved Universitetet i Oslo, var
prosjektleder (Gautvik et al. 1996; DeLeca et al. 1998). Stoffene ble
kalt hypokretiner, basert på lokaliseringen i hypothalamus. Like etter
oppdaget en japansk forskergruppe uavhengig av dette de samme
stoffene, og at de stimulerte sultatferd (Sakurai et al. 1998). Denne
gruppen oppkalte stoffene orexin etter det greske ordet for appetitt
(Siegel et al. 2001).
 

To stoffer med litt ulik struktur

Artikkelen til Sakurai og Mieda gir en grundig oppdatering av dagens
kunnskap vedrørende de komplekse forbindelsene til disse nevronene
i sentralnervesystemet. Forfatterne tar utgangspunkt i at nevronene
har nære forbindelser med de systemene som regulerer følelser, energinivå,
belønning og aktivering. De er i denne oversiktsartikkelen
spesielt opptatt av mekanismene der systemet bidrar til å regulere
graden av våkenhet i tråd med kroppens metabolske behov. I tillegg
tar de for seg farmakologiske stoffer som virker på hypokretin/orexin-
reseptorene, og som kan bli fremtidige legemidler, noe som ikke
blir kommentert i dette referatet. Stoffene som den japanske gruppen
beskrev for 15 år siden, var to typer nevropeptider (kjeder av aminosyrer
som produseres av/virker på nerveceller), orexin A og orexin B
”Forfatterne forklarer narkolepsi hovedsakelig
som forårsaket av tap av hypocretin/orexinhormonet
på grunn av at disse cellene muligens dør
som følge av en immunologisk prosess.”
 

Japanske hjerneforskere har kommet med en oversiktsartikkel om
svikten i hjernens komplekse reguleringsmekanismer ved narkolepsi
som skyldes tap av signalstoffet hypokretin/orexin.
som begge kommer fra samme genprodukt (forløper) som de kaller
prepro-orexin. De som ønsker mer detaljer her, bør lese originalartikkelen
som har svært gode illustrasjoner blant annet av den biokjemiske
prosessen. De to stoffene svarer til hypokretin 1 og hypokretin
2 som ble oppdaget av gruppen i San Diego. Jeg vil bruke betegnelsen
orexin videre, siden artikkelen jeg referer til er skrevet av de japanske
forskerne. Orexin A og B skiller seg fra hverandre blant annet ved at
orexin A har 33 aminosyrer og orexin B 28. Strukturen i orexin A er
dessuten lik mellom ulike arter inkludert mennesket, mens orexin B
er mer artsspesifikk i struktur. Hos rotter antas det å være omtrent
3000 orexin-nevroner, hos mennesker anslått til cirka 70 000. Forfatterne
forklarer narkolepsi hovedsakelig som forårsaket av tap av
orexinhormonet på grunn av at disse cellene muligens dør som følge
av en immunologisk prosess. De skiller mellom to ulike mekanismer
som er fremtredende ved narkolepsi. Den ene er vanskene med
å holde seg våken lengre perioder av gangen med brå overganger fra
våkenhet til søvn. Dyrestudier tyder på at dette skyldes mangel på
signaler fra reseptorer (OXR-2) der stoffet orexin B virker. Den andre
mekanismen er innslagene av drømmesøvn (REM) i våken tilstand,
en tilstand hvor pasientene ofte har katapleksi, hypnagoge hallusinasjoner
og søvnparalyse. Dette skyldes manglende signaler fra begge
typer orexinreseptorer (OXR-1 og OXR-2). 


Regulering av muskelkraft og sultatferd
og betydning for læring og smerteopplevelse?
 

Massivt input fra det limbiske system, en utviklingsmessig gammel
og viktig struktur i hjernen som omkranser hjernebjelken (inneholder
sentere for regulering av autonome funksjoner som åndedrett
og blodtrykk, emosjonelle reaksjoner samt læring og hukommelse),
tyder på at dette området har stor betydning for aktiviteten i orexinnevronene.
Forfatterne nevner at orexin-nevronene er involvert i formidlingen
av den økte sympatiske nerveaktiviteten som er viktig for
rask aktivering i såkalt “fight – flight”- atferd. Dette er responser som
blant annet er påvirket av følelsesmessig aktivering fra amygdala,
sentret for følelsesregulering. Forfatterne mener at svikt i orexinsystemet
som følge av dette kan ha negative konsekvenser for emosjonell
læring hos narkolepsipasienter. Input fra det limbiske systemet til
orexin-nevronene har også betydning for fenomenet katapleksi (forbigående
tap av muskelkraft), som de aller fleste med narkolepsi får
ved sterk følelsesmessig aktivering. Normalt vil emosjonelle stimuli
i våken tilstand øke aktiveringen i det limbiske systemet og frigjøre
orexin og stimulere aktiveringen i kroppens muskulatur.

 

I tillegg vil denne aktiveringen av orexin-nevroner fra det limbiske system
generelt bidra til å holde hjernen våken under sterk emosjonell påvirkning.
Her nevner forfatterne at orexin-nevronene synes å ha en
viktig rolle i reguleringen av sultatferd i og med at mat har så sterk
emosjonell appell når et individ har behov for mat.
 

Input fra de såkalte preoptiske områdene av hypothalamus (som
blant annet er involvert i regulering i kroppstemperaturen), antas
å hemme innflytelsen av orexin og er viktig i stabiliseringen av den
dype søvnen. Fra hjernestammen mottar orexin-nevronene forbindelser
fra rafekjernene, en viktig del av systemet for smerteopplevelse
som bidrar til økt våkenhet. Dette synes å hemme aktiveringen
fra orexin-nevronene og antas å utgjøre en viktig del av en negativ
feedbacksløyfe for å balansere aktiveringen. Forfatterne nevner også
mekanismer som er knyttet til stoffskifte og næringsopptak som
viktige for orexin-aktiveringen.
 

Fra orexin-nevronene går det utløpere som gjennom å stimulere
områder i hjernestammen (hovedsakelig nervebaner som bruker
GABA, serotonin, noradrenalin, histamin og acetylkolin som signalstoffer)
bidrar til å regulere hjernens våkenhetsnivå både ved å
hemme og stimulere aktivitet særlig i fremre deler av hjernen.

 

 

Atskilte roller?

Forfatterne nevner også at de to typene av orexin-reseptorer (OXR-1
og OXR-2) synes å ha atskilte roller i reguleringen av hjernens aktivering
ved at de er ulikt representert i de ulike nervebanene. For eksempel er OXR-1 representert i alle nevroner som benytter acetylkolin
og noradrenalin, mens begge typene er funnet i nevroner som
bruker GABA og serotonin.

 

Våkenhet antas stort sett å være regulert av OXR-2 reseptorene mens
OXR-1 har tilleggsfunksjoner i balansen mellom søvn og våkenhet.
OXR-1 fremmer våkenhet via acetylkolin og hemmer REM-søvn via
GABA. Via noradrenalin og serotonin hindrer OXR-1 at REM-søvn
aktiveres i våken tilstand. I tillegg viser forfatterne til at orexin-nevronene
fyrer mest aktivt under aktiv våken tilstand, mens aktiviteten
avtar under passiv våken tilstand og opphører helt under søvn.
Tap av orexin-nevronenes innvirkning går utover den stabile balansen
mellom søvn og våkenhet slik at hjernen skifter brått og plutselig
mellom de to tilstandene i et mer uforutsigbart mønster. Forfatterne
foreslår også en modell for å forstå reguleringen av søvn og våkenhet
som tilsvarer den modellen som har vært benyttet for å forstå reguleringen
av sult og metthet (dual center model). Orexin-nevroner i
det laterale område av hypothalamus ser ut til å fungere som en akselerator
av hjerneaktiviteten, mens nevroner som er aktive i det preoptiske
området av hypothalamus under søvn, bremser aktiviteten.
 

Forfatterne nevner også dyrestudier som viser at orexin bidrar til å
stimulere mus og rotter til å søke etter mat, og at konsentrasjonen
av orexin øker under sult. Videre hevder de at orexin har en viktig
funksjon i kroppens energibalanse ut fra at BMI (Body Mass Index)
synes å øke hos pasienter med narkolepsi selv når kaloriinntaket
er redusert. Dette forklarer de med at orexin stimulerer våkenhet,
aktivitetsnivå og energiforbruk i tillegg til matinntak, og individer
med narkolepsi vil følgelig kunne øke i kroppsvekt selv ved redusert
matinntak. Når energinivået er lavt, vil orexin-nevronene øke aktiviteten
for å fremme våkenhet og matsøkende atferd. Ved siden av å
stimulere til økt blodtrykk og puls, mener forfatterne at orexin også
er involvert i hjernens belønningssystem, mest sannsynlig gjennom
forbindelse med dopaminerge baner. Orexin synes ved dette å være
assosiert med belønning for blant annet mat og rusmidler.
 

Konklusjon

Forfatterne gjennomgår nevrofysiologiske og nevrokjemiske mekanismer
som sannsynlig ligger bak utvikling av narkolepsi med utgangspunkt
i dyreeksperimentelle studier. De kommer med flere påstander
som vil være omdiskuterte, og studier av pasienter med narkolepsi
er nødvendig for å kunne bekrefte om deres arbeidshypoteser
også kan overføres til mennesker. Selv om artikkelen er faglig tung
og vanskelig tilgjengelig gir den, ikke minst ved gode illustrasjoner,
en oversikt som viser at abnormt søvnbehov og katapleksi bare er
de mest synlige symptomene ved narkolepsi, og at sykdommen også
kan innebære forstyrrelser i andre viktige funksjoner som regulering
av blant annet forbrenning, kroppsvekt og smerteopplevelse.


Orexin-nevronene synes å ha en viktig rolle i reguleringen av sultatferd.
Illustrasjon: istockphoto


FAKTA
Av narkolepsipasienter med katapleksi har 2/3 lavt hypokretin i
spinalvæsken på grunn av tap av nevronene, mens 1/3 har normale
verdier. Hos disse kan det foreligge en reseptorsvikt. Tilstanden
kan sammenliknes med diabetes I og II der den siste formen har
reseptorsvikt.

Les også

Modafinil ved idiopatisk hypersomni versus narkolepsi
 

 


Referanser
Sakurai T, Mieda, M (2011): Connectomics of orexin-producing
neurons: interface of systems of emotion, energy homeostasis and
arousal. Trends in Pharmacological Sciences; 32(8):451-62.
Sakurai T, et al. (1998): Orexin and orexin receptors: a family of
hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that
regulate feeding behavior. Cell; 92:573–585.
Gautvik KM et al. (1996): Overview of the most prevalent
hypothalamus-specific mRNAs , as identified by directional tag PCR
substraction. Proc Natl Acad Sci USA; 93:8733-8738.
De Lecea L et al. (1996): A cortical neuropeptide with neuronal
depressant and sleep-modulating properties. Nature; Vol. 381:242–245.
De Lecea L et al. (1998): The hypocretins: hypothalamic specific peptides
with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA; 93:322-327
Siegel JM et al. (2001): A brief history of hypocretin/orexin and
narcolepsy. Neuropsychopharmacology; 25(5 Suppl):S14-20.