Egentlig hadde jeg tenkt å høre på dr. Gabrielle Carlson, professor ved avdeling for psykiatri og adferdsvitenskap ved Stony Brook-universitetet i New York. Hun skulle snakke om affektive forstyrrelser hos barn. Men foredragsholderen var syk. Et annet av hovedforedragene, ”Learning and memory” med dr. Paul Lombroso, ble i stedet flyttet over fra en mindre foredragssal. Dr. Lombroso annonserte tidlig at foredraget kom til å handle om ”how we learn, and how we don’t” – som en funksjon av synaptisk plastisitet. Nærmere bestemt hvordan nerveceller endrer struktur (form og egenskaper) i synapsene. Verken mer eller mindre. Ute var det varmt, over 30 °C. Dessuten ble endringen i programmet sterkt anbefalt fra podiet. Så jeg ble sittende i stedet for å gå ut i varmen. Dr. Lombroso er biolog og barnepsykiater – og professor ved Yale Child Study Center der han blant annet forsker på det nevrobiolog-iske grunnlaget for tilstander som Tourettes syndrom, tvang (OCD), autisme og andre utviklingsforstyrrelser. Lombroso annonserte at han også ville berøre viktige nevrobiologiske forutsetninger for dannelsen av langtidsminne, og hvordan dette er relevant for psyk-iatrien. Lombroso understrekte veldig sterkt sin tro på at vi vil forstå de psykiatriske utviklingsforstyrrelsene bedre dersom vi skjønner hva som foregår fysiologisk på et molekylær-biologisk nivå. Så her ble jeg altså sittende og fikk med det en svært grundig og god oppdatering om et av de mest sentrale temaene innen psykologien.

David – Michelangelo – 1504

Læring og hukommelse, altså det vi normalt knytter til langtidsminne, er inndelt i deklarativt og non-deklarativt minne. Deklarativt minne er hva du kan snakke om. Non-deklarativt minne er læring du vanligvis ikke er bevisst på. Som eksempel på det første nevnte Lombroso, sikkert fordi vi jo var i Firenze, den meget kjente statuen av David. De fleste husker kanskje at den ble laget av Michelangelo, men når ble den laget? Fra salen kom det et forslag på år 1502, som ikke er så aller verst gjettet. Lombroso retter årstallet til 1504, og fortsetter med at det er et typisk eksempel på deklarativt minne. Altså hva vi kan fortelle om statuen av David. Originalen er i dag utstilt i Accademi- galleriet i Firenze, et steinkast fra foredragssalen. Etablering av varig deklarativt minne, om fakta og hendelser, avhenger for en stor del av hippocampus, som ikke minst har betydning for gjenkallingen av minne. Non-deklarativt minne hviler mer på striatum (basalgangliene), amygdala (som er involvert i bearbeidingen av følelsesmessige reaksjoner) og lillehjernen, og følger mer prinsippene for klassisk betinging.

En sykkelvelt – gjennombrudd for hukommelsesforskningen

Lombroso går nå over til å fortelle om nevrovitenskapens kanskje mest undersøkte og mest berømte pasient. HM bor fortsatt i byen Hartford i Lombrosos egen hjemstat i USA, Connecticut. Da HM var en gutt på sju år fikk han en traumatisk hodeskade og epilepsi etter å ha falt av sykkelen – uten hjelm. Epilepsien utviklet seg med årene slik at behandling med legemidler ikke lenger var nok til å holde anfallene i sjakk. Dette var på 50-tallet, og på den tiden var det ikke uvanlig å fjerne epileptiske fokus med kirurgiske inngrep. Kirurgene ved sykehuset i Hartford fjernet derfor en del av hippokampus på undersiden av temporallappene hos HM. Operasjonen ble en suksess hva angår de epileptiske anfallene, men pasienten mistet all evne til å danne deklarativt minne. Med andre ord var han ikke lenger i stand til å huske ny informasjon. Selv ikke den kjente nevropsykologen Brenda Milner, som var invitert for å studere ham, var han i stand til å kjenne igjen fra gang til gang. Dr. Milner utførte en rekke tester, som viste seg å klargjøre skillet mellom deklarativt minne, som HM ikke lenger var i stand til, og non-deklarativt minne som han fortsatt kunne forme. Det viste seg at HM hadde like bra læringskurve som kontrollpersonene på en test som går ut på å følge et stjernemønster med hånden som du bare får se via et speil. HM kunne altså ikke huske oppgaven fra gang til gang, heller ikke reglene eller Brenda Milner, men han demonstrerte en læring av ferdighetene som ikke involverer bevisst oppmerksomhet. Det er dette Lombroso kaller non-deklarativt minne. Andre eksempler på non-deklarativt minne er de motoriske ferdighetene, altså hvordan de involverte musklene husker når du først har øvd inn et pianostykke eller har lært å sykle. Striatum (basalgangliene som er viktig for etablering av motorisk koordinering og kontroll) er sterkt involvert i denne læringen. Etablering av vaner og uvaner og fryktreak-sjoner følger stort sett samme mønster. Rusmiddelavhengighet, som Lombroso ikke hadde tid til å gå nærmere inn på i dette foredraget, er også etablert som non-deklarativt minne.

Hvordan bryte idyllen og forsure tilværelsen for en stakkars mus?

Vi fikk nå se en idyllisk videosnutt som viser oss et svært vakkert landskap. De vakre bildene ble vist sammen med behagelig, rolig musikk. Som tilskuer og trett etter flere krevende foredrag, gled jeg lett med og nærmest fløt over de grønne trærne. Et fryktelig skrik skjærer plutselig inn i musikken, og et grusomt monster dukker opp på skjermen og lager noen fæle grimaser. Idyllen er brutt, og jeg kunne høre mitt eget og sidemannens hjerte hamre voldsomt.

Fryktreaksjoner omfatter ulike fobiske lidelser, angsttilstander og posttraumatiske stressreaksjoner (PTS). Lombroso fremsetter den hypotesen at disse reaksjonene har oppstått i forbindelse med etablering av minne. Mye av forsk-ningen på området går i dag ut på å teste ut denne hypotesen. Studier av fryktbetinging skjer blant annet ved hjelp av eksperimenter med mus i bur der en tone blir kombinert med et lite strømsjokk, som gjør at dyret får en frysreaksjon. Resultatet av dette er at musa senere, både etter 1 time (korttidsminne) og etter 24 timer (langtidsminne), viser samme sterke frysreaksjon selv når bare lyden presenteres. Dette er ren klassisk betinging. Det som gjør denne koblingen mulig i langtidsminnet, er den synaptiske plastisiteten. Enten ved at nye synapser blir til, eller ved at eksisterende synapser modifiseres.

En kaskade av kompliserte biokjemiske transaksjoner

De strukturelle endringene av synapsene skjer gjennom en proteinsyntese. Lombroso gikk videre ned i materien og viste hvordan dette faktisk skjer på cellenivå. Nevroner som løper ut fra striatum har gjerne opptil 10 000 synaptiske forbindelser. Disse forbindelsene er synlige som ansamlinger av små, røde knopper på mikroskopbildet som blir vist på skjermen. Bare en liten gruppe av disse synapsene gjennomgår forandringer. Den strukturelle endringen som skjer i forbindelse med synaptisk plastisitet, betegnes som signaltransduksjon og kan kort beskrives som følgende: Et signal kommer til et nevron utenfra i form av et protein. Dette må imidlertid på en eller annen måte komme seg på innsiden for å skape en ny proteinsyntese. 1) Det binder seg i dette eksemp-let til BDNF (brain-derived neurotrophic factor)-reseptoren. Reseptoren har to ender, en på utsiden og en på innsiden av cellemembranen. Bindingen på utsiden av reseptoren får den til å åpne (eller lukke) seg. 2) Den enzymatiske aktiviteten i reseptoren som følger, gjør at det veldig raskt frigjøres fosfatgrupper fra reseptoren innenfor cellemembranen. Dette setter nå i gang en ren kaskade av biokjemiske reaksjoner. En type protein av typen kinaser tilfører fosfatgrupper til proteinene i nevronet. Disse fung-erer som overføringsmekanismer eller transkripsjonsfaktorer, og den biokjemisk endring kalles fosforylering. Dette er svært ofte det samme som å aktivere et protein. 3) De fosforylerte proteinene beveger seg nå raskt inn til cellekjernen. En transkripsjon eller et signal er i gang i nervecellen for å initiere dannelsen av mRNA-molekyler. Disse bidrar i sin tur til at det dannes et protein som i det aktuelle øyeblikket er nødvendig for å regulere ionekanalen på nytt i den aktuelle reseptoren.

Hva kan vi lære av en rose?

Om ikke denne tiraden var vanskelig nok, går Lombroso enda dypere ned i nervemassen. ERK (ekstra cellular signal regulated kinase) er et protein av typen kinase som har en nøkkelrolle ved at det reagerer spesielt på signaler som kommer til nervecellene utenfra. Når et nevron mottar et synaptisk input, blir det postsynaptiske output betydelig forsterket, som oftest for veldig lang tid. Dette betegnes som langtids-potensiering. Lombroso gir et enkelt eksempel på dette. Lukten av en rose vil sette i gang en respons i hjernen vår, men vi har egentlig ikke lært noe ennå. Hvis vi nå kobler lukten av en rose med synet av den, vil responsen bli sterkere. Gjør vi denne erfaringen noen ganger, lukten av rosen sammen med synet av den, vil responsen settes i gang bare når ett av sanseinntrykkene presenteres, altså ved bare lukten eller bare synet av rosen.

Bak et bankende hjerte kan det ligge et grusomt minne

Hva skjer så ved etablering av en fryktreaksjon? Lombroso vender tilbake til den stakkars musa. Når musa hører lyden, går lyden fra øret via thalamus til den laterale delen av amygdala. Registreringen av sjokket som gis samtidig går også via thalamus til samme område i amygdala. Koplingen av de to stimuluskildene forårsaker nå en veldig sterk reaksjon i nevronene i dette området. Disse har en viktig funksjon for konsolidering av minne, dvs. overføringen fra korttidsminnet til langtidsminnet. Reaksjonen går herfra videre til den sentrale kjernen i amygdala, hvor den transporteres videre til dypere strukturer av hjernen som er involvert i regulering av hjerteslag, puls, blodtrykk, blodgjennomstrømming, utskillelse av urin, respirasjon etc. Altså det som regnes som typiske reaksjoner på frykt. Responsen i en nervecelle kan forsterkes på tre måter. Enten ved å øke frigjøringen av nevrotransmitter (for eksempel glutamat), eller ved å øke antallet postsynaptiske reseptorer, eller ved å endre responsen til de aktuelle reseptorene så de står åpne lenger. De to siste, sier Lombroso, involverer altså fosforylering, og inntreffer når to signaler kommer til en nervecelle på samme tidspunkt. Og han understreker poenget ganske enkelt ved å gjenta: ”David – Michelangelo. David – Michelangelo.” Eller for å holde oss til frykt: Lyd – sjokk.

Klatremus lærer aldri

Proteinet ERK er altså viktig alle steder i hjernen der konsolidering av minne (deklarativt eller non-deklarativt) skal skje. Hvis proteinet ikke aktiveres, skjer det heller ingen læring. Utviklingsforstyrrelser som nevrofibromatose, Coffin Lowrin syndrom og Rubenstein-Taybi syndrom innebærer en forstyrrelse av den molekylære prosessen hvor ERK virker og som er viktig for læring. Hva regulerer så ERK? Et protein, STEP (striatal enriched protein tyrosine phosphate) bidrar til denne balansen. Proteinet sørger for defosforylering eller deaktivering av ERK. Lombroso avslutter sitt foredrag med å vise siste akt av videoopptakene av sine forsøksmus. En av dem har fått injisert en oppløsning som tilfører et deaktivert STEP-protein i den laterale delen av amygdala. Dette binder seg til ERK uten å aktivere det. I motsetning til den ”ubehandlede” musa, la meg kalle ham ”Morten Skogmus”, som forbereder seg på ubehaget når lydsignalet kommer, fortsetter den andre ”Klatremus” å svinse uforstyrret rundt i buret etter at lyden som skulle varsle strømsjokket er satt i gang. Det er nå gått 24 timer siden innlæringssekvensen er avsluttet. Han har ikke lært noe. Godt var det da å vite at musa ikke fikk sjokk denne gangen. Jeg kunne reise meg lettet fra stolen for å gå ut.

Håp for AD/HD og PTS?

På vei ut får vi med oss et par spørsmål fra salen. En som presenterer seg som psykiater fra Dorton i England, påpeker at mange barn med AD/HD ofte ikke reagerer på farer. Han stiller spørsmålet om det er gjort noe forskning på ERK/STEP og læring hos barn med AD/HD. Lombroso svarer at ingen ennå har sett på hva som skjer med ERK på molekylært nivå for denne utviklingsforstyrrelsen. Men, konstaterer han, det er forbindelser direkte fra frontal korteks til amygdala som antas å ha en betydning for denne utviklingsforstyrrelsen, og antyder med dette at det vil være svært interessant å få studert denne problemstillingen nærmere en gang i fremtiden. Et annet spørsmål går på om funnene gir noe håp om behandling av Posttraumatisk Stress. Her er Lombroso raskt ute med å si at dette er et meget interessant spørsmål, og beklaget at han ikke fikk tid til å komme nærmere inn på dette i løpet av foredraget. Vi er selvfølgelig forhindret fra å være med pasientene våre under den traumatiske hendelsen, for eksempel når et barn voldtas eller når en soldat er vitne til grufulle krigshandlinger. Men som terapeuter vil vi være der senere. Det vil alltid være en tid for at sterke traumatiske minner vender tilbake. Det skjer da en rekonsolidering, minnet blir lagret på nytt. Denne prosessen benytter de samme nervebanene som ved den første overføringen til langtidsminne. Dette gir nytt håp. Det utvikles nå metoder innen traumebehandling som griper inn i rekonsolideringen på en slik måte at minnene ikke lagres på nytt, og dermed blir mindre plagsomme. Og dette er ikke bare begrenset til behandling av PTS, men til all læring som benytter de samme banene og de samme molekylene. Her nevner Lombroso spesielt forskningen på behandlingsmetoder – som fortsatt bare er dyreforsøk – mot stoffmisbruk.

Alder ingen hindring

Det siste spørsmålet vi får med oss på vei ut berører det utviklingsmessige perspektivet på den synaptiske plastisiteten og konsolideringen. En barnepsyk-iater påpeker at læringspotensialet er mye større hos barn og unge enn hos voksne og eldre, og spør om Lombroso kan si noe om utviklingsperspektivet. Her svarer Lombroso at noen av reseptorene han snakket om, NMDA-reseptorene, kommer i varierende utgaver. En undergruppe av disse er mer rikelig til stede hos barn og unge. Dette eskalerer læringen. Senere, etter at vi er blitt voksne, er det et skifte fra denne spesifikke undergruppen til en undergruppe som virker litt langsommere. Med andre ord slutter vi ikke å lære med alderen, men konsolideringen – langtidslæringen – skjer bare langsommere. Vi som har passert femti kunne dermed gå ut i varmen for å kjøpe is, med håp om at vi i det minste fikk med oss litt av foredraget om … hva som skjer ... på mikrobiologisk nivå … ved konsolidering av … langtidsminne. Phu! 

 

Sørg for at du siterer riktig fra denne artikkelen:
Midtlyng, E (2007): Om frykt og avsky i Firenze (eller om hvordan vi lærer og ikke lærer).
 INNSIKT;4:22-23

TRYKK HER FOR Å LESE FLERE ARTIKLER I SAMME UTGAVE